Події гри починаються в 1899 році, коли після невдалого пограбування порома в Блекуотері банда Датча Ван Дер Лінде змушена ховатися від переслідування законників, залишивши всі свої гроші в Блекуотері.
Америка, 1899 рік. Епоха Дикого Заходу добігає кінця. Після зірваного пограбування банку в місті Блекуотер Артур Морган та інші підручні Датча ван дер Лінде змушені пуститися в перегони. За ними по п’ятах ідуть федеральні агенти і найкращі в країні мисливці за головами.
Сюжет Дія гри відбувається в Америці в 1911 році . Протагоніст гри – Джон Марстон, колишній головоріз, який залишив кривавий промисел, змушений працювати на державних агентів, щоб вбити або захопити живими його колишніх спільників, включно з його “старим другом” – Білла Вільямсона.
Дія гри розгортається в 1898 році, за рік до подій Red Dead Redemption 2. Гра включає сюжетні місії, в яких до чотирьох гравців виконують різні завдання, просуваючи сюжет, а також побічні місії і випадкові події.